【蒂清膠囊】替莫唑胺膠囊,目前唯一治療腦膠質瘤的口服膠囊制劑

    2004年8月7日，腦膠質瘤診斷及治療新進展暨天士力集團蒂清上市會在人民大會堂新聞發布廳隆重舉行。中國神經外科權威專家、上海華山醫院周良輔教授，天津醫科大學總醫院著名專家楊樹源教授，北京協和醫院知名專家王任直教授、天士力集團總裁閆希軍、天士力醫藥營銷集團董事長吳廼峰、江蘇天士力帝益藥業有限公司總經理宋強及國內學術界一流的神經科、腫瘤及相關學科200多位頂尖的專家學者與會。
　　近年來隨著醫藥行業的發展，越來越多的企業開始涉足相關多元化產業領域。天士力集團以創新研制現代中藥奠基主業，以大健康產業為主線，成立十年來從生產單一產品的制藥企業，快速發展壯大為高科技企業集團，走上了產業化和國際化的道路，駛上了資本經營的快車道。在立足于做專做精現代中藥產業的基礎上，天士力正致力于在未來十年內構建大健康產業集群。
　　天士力集團總裁閆希軍在接受采訪時表示：“過去十年，我們打造了中藥現代化的平臺，并做好了化學藥、生物藥的技術儲備和準備平臺；下一個十年，我們要再建化學藥和生物藥兩個平臺。”
　　據悉，天士力目前有二十幾個化學或生物藥產品處于臨床或臨床前研究，包括五個具有自主知識產權的創新藥。其后續產品線體現出明顯的系列化趨勢。
對于新進入的抗腫瘤藥物領域，天士力的思路正在“從一個產品向一個病種的多元化、系列化發展。”天士力已經把抗腫瘤領域定今后的主攻方向之一，除了蒂清，還有十多個抗腫瘤化學藥、生物藥、中藥正處在臨床前后的研究中。
　　“這些產品之間有互相補充的作用，一方面可以為醫生臨床用藥提供多種選擇，另一方面，可以實現企業大品種、系列化發展，提高核心競爭力。”閆希軍這樣來詮釋天士力的產品發展戰略。天士力將以此形成一個成熟的完整體系，包括技術、生產、營銷等各個環節，其中高端技術是核心。以技術標準和產業平臺打造天士力的核心競爭力。
　　天士力集團第一個具有國際一流水平的新一代抗腫瘤藥物——蒂清由天士力研究院經過7年精心研制成功，并已于2004年4月在國內首家獲得SFDA新藥證書和生產批件（國家二類新藥），填補了國內空白。蒂清并不是一個單一的產品，天士力圍繞替莫唑胺的進一步綜合研究正在開展，比如帶生物膜的埋植片新劑型可以植入腫瘤局部病灶，該技術已獲得國家專利；對替莫唑胺的化學結構進行修飾后做成透皮制劑治療皮膚癌；開展替莫唑胺擴大適應癥的研究等等。
　　據悉，國外同類產品雖然已在歐盟、美國上市，但目前尚未在國內批準使用，而同樣具有國際一流水平的國產抗癌新藥——蒂清的價格僅為國外同類產品的2/3，大大降低了癌癥患者治療費用。
　　蒂清是目前唯一治療腦膠質瘤的口服膠囊制劑，針對性強、特異性高，可透過血腦屏障，是治療腦膠質瘤及轉移瘤的特效藥。兩年多的臨床觀察及研究工作顯示，蒂清治療腦膠質瘤效果顯著，同時具有延長生存時間、提高生存質量的作用，是治療腦膠質瘤，特別是多形性膠質母細胞瘤或間變性星形細胞瘤的一線用藥。它的上市改變了國內尚沒有針對膠質瘤療效較好的化療藥、特別是口服藥的現狀。通過臨床研究表明，蒂清毒副作用低，可有效保護患者靶器官，更為重要的是，蒂清在體內不需經過肝臟代謝即可分解為藥物活性物質，作用強、安全性好。
　　本次醫藥界的盛會探討了腦膠質瘤的最新發展和治療方案，研討了蒂清在國內外應用的現狀，并深入匯報了蒂清的臨床試驗成果。為蒂清的使用療效及臨床應用的交流開辟一個具有專業深度的平臺，為我國抗腫瘤藥物的研究提供更多的論證依據，為廣大醫務工作者帶來新的治療武器，更為被病魔所困擾的廣大患者提供更新、更加有效的治療藥品和更加優秀的治療方案，解除廣大患者的痛苦。
　　與會專家指出，蒂清的問世是國內癌癥治療領域的重大突破，更是廣大腦瘤患者福音，必將推動我國癌癥治療領域研發的進程，使其達到國際先進水平。

     蒂清說明書
    
    【藥品名稱】

    通用名： 替莫唑胺膠囊
    商品名： 蒂清
    英文名： Temozolomide Capsules
    漢語拼音： Timozuo’an Jiaonang
    本品主要成份為替莫唑胺，其化學名為：3，4-二氫-3-甲基-4-氧代咪唑[5，1-d]并1，2，3，5-四嗪-8-甲酰胺。

    【性狀】本品為硬膠囊劑，內容物為白色粉末。

    【藥理毒理】

    藥理作用   替莫唑胺在生理PH條件下經快速非酶催化轉變為活性化合物MTIC，MTIC主要通過DNA鳥嘌呤的O6和N2位點上的烷基化（甲基化）發揮細胞毒作用。

    毒理作用   

    遺傳毒性：替莫唑胺對體外細菌有致突變作用（Ames試驗），對哺乳細胞染色體有致裂變作用（人外周血清淋巴細胞試驗）。

    生殖毒性：目前尚未進行替莫唑胺的生殖毒性研究，但大鼠和狗的重復給藥毒性研究表明，大鼠和狗給藥劑量分別為50mg/m2和125mg/m2（按體表面積計算，分別約相當于最大推薦人日用量的1/4和5/8）時，本品對動物睪丸有毒性，表現為合胞體細胞（即未成熟精子）出現和睪丸萎縮。

    致癌性：尚未進行替莫唑胺的常規致癌試驗。給大鼠每隔28天連續5天給予替莫唑胺125mg/m2 （按體表面積計算、與最大推薦人日用量相當），給藥3個周期后，雌性和雄性大鼠均產生乳腺癌。以25、50、125mg/ m2 (按體表面積計算，大約相當于最大推薦人日用量的1/8到1/2)給藥6個周期后，所有劑量組動物均出現乳腺癌：高劑量組在心臟、眼、精囊、唾液腺、腹腔、子宮及前列腺等組織出現纖維肉瘤，還出現精囊癌、心臟神經鞘瘤、視神經癌、哈德氏腺癌，另外可見動物皮膚、肺、垂體、甲狀腺等組織產生腺瘤。

    【藥代動力學】

    本品口服吸收完全，1.0小時后達血藥濃度峰值。進食高脂肪早餐后服用本品，平均最高血藥濃度與AUC分別減少32%與9%，Tmax增加2倍（從1.1小時到2.25小時）。平均消除半衰期為1.8小時且在治療劑量范圍內呈線性。平均表現分布容積為0.4L/kg（%CV=13%）。血漿蛋白結合率平均為15%。

    在生理PH條件下，本品能迅速地分解為活性物質5-（3-甲基三嗪-1-基）咪唑-4-酰胺（MTIC）和酸性代謝物。MTIC進一步的分解為5-氨基-咪唑-4-酰胺（AIC）與重要甲烷，AIC為核酸與嘌呤生物合成的中間體，而重氮甲烷則為活性烷基化物質。在替莫唑胺及MTIC代謝過程中細胞色素P450酶作用很小。MTIC及AIC的AUC分別為替莫唑胺的2.4%及23%。7天后，可回收大約38%的替莫唑胺，其中37.7%由尿液回收，0.8%由糞便回收。尿液中大部分為替莫唑胺原形藥物（5.6%）、AIC（12%）、替莫唑胺酸代謝物（2.3%）及不時代謝物（17%）。替莫唑胺清除率為5.5L/hr/m2。

    【適應癥】多形性膠質母細胞瘤或間變性星形細胞瘤。

    【用法用量】

    本藥第一療程28天，最初劑量為按體表面積口服一次150mg/ m2 ,一日一次。在28天為一治療周期連續服用5天。如果治療周期內，第22天與第29天（下一周期的第一天）測得的絕對中性粒細胞數（ANC）≥1.5×109/L,血小板數為≥100×109/L時，下一周期劑量為按體表面積口服200mg/m2，一日1次。在28天的治療周期內連續服用5天。

    在治療期間，第22天（首次給藥后的21天）或其后48小時內檢測病人的全血數，之后每星期測定一次，直到測得的絕對中性粒細胞數（ANC）≥1.5×109/L,血小板數為≥100×109/L時，再進行下一周期的治療。在任意治療周期內，如果測得的絕對中性粒細胞數（ANC）＜1.0×109/L或者血小板數為＜50×109/L時，下一周期的劑量將減少50mg/m2，但不得低于推薦劑量100mg/m2。

    【不良反應】

    最常見的不良反應為惡心、嘔吐。可能會出現骨髓抑制，但可恢復，病人應定期地檢測血常規。其他的常見的不良反應為疲憊、便秘和頭痛、眩暈、呼吸短促、脫發、貧血、發熱、免疫力下降等。

    【禁忌】

    1、 對本品及輔料過敏者禁用。
    2、 由于替莫唑胺與達卡巴嗪均代謝為MTIC，對達卡巴嗪過敏者禁用。

    【注意事項】

    1、 有可能出現骨髓抑制，給藥前患者必須進行絕對中性粒細胞及血小板數檢查。在治療第22天（首次給藥后的21天）或其后48小時內檢測病人的全血數，之后每星期測定一次，
直到測得的絕對中性粒細胞數（ANC）≥1.5×109/L,血小板數為≥100×109/L時，再進行下一周期的治療。
    2、 肝、腎機能損傷病人慎用本品。
    3、 替莫唑胺影響睪丸的功能，男性病人應采取避孕措施。
    4、 女性病人在接受替莫唑胺治療時應避免懷孕。

    【孕婦及哺乳期婦女用藥】

    妊娠類型D，替莫唑胺在乳汁內排泄情況不詳。由于很多藥物都從乳汁中分泌且替莫唑胺副作用大，因此接受替莫唑胺治療的哺乳期婦女應停止哺乳。妊娠或即將妊娠婦女禁服本品。

    【兒童用藥】有關小兒服用的安全性尚未確立，未成年人不推薦服用此藥。

    【老年患者用藥】有關老年患者服用的安全性尚未確立。

    【藥物相互作用】服用雷尼替丁不改變替莫唑胺及MTIC和Cmax及AUC，服用丙戊酸可使替莫唑胺消除率降低5%；不明確服用地塞米松、丙氧拉嗪、苯妥英、卡馬西平、昂丹司瓊、H2受體拮抗劑或苯巴比妥對口服替莫唑胺消除率的影響。

    【藥物過量】服藥過量應進行血液學檢查并采取相應措施。

    【規格與價格】50mg*7粒/瓶  2618元(具體價格以門店價格為準)/瓶

                 5mg*8粒/瓶   296元(具體價格以門店價格為準)/瓶

    【貯藏】遮光，密封,在冷處保存。

    【包裝】棕色塑料瓶裝，7粒/瓶。  8粒/瓶

    【有效期】暫定2年

    【批準文號】國藥準字H20040637

    【生產企業】江蘇天士力帝益藥業

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